La Técnica de Biopsia de Ganglio Centinela en cáncer ginecológico: un resumen actualizado

Introducción

 

El ganglio centinela (GC) es aquel ganglio o grupo de ganglios a los que drenaría en primera instancia las células cancerosas migradas desde el sitio de un tumor primario, dado que seria el prioritario en recibir el flujo linfático desde esa localización. La detección del GC es un procedimiento diagnóstico que consiste en hacer biopsia quirúrgica del mismo y analizarlo anatomopatológicamente para comprobar la presencia o ausencia de metástasis del tumor primario. Si el resultado es negativo se supone que el resto de ganglios también serán negativos y por lo tanto no haría falta la extirpación regional completa de los mismos.  Para la localización del GC se inyecta en la región del tumor primario un colorante o un trazador radiactivo, se espera a que emigre al GC que posteriormente es biopsiado mediante cirugía guiada por el reconocimiento del ganglio o ganglios coloreados o mediante la detección con un contador radiactivo.

Cuando un cáncer metastatiza a través del sistema linfático en sus estaciones ganglionares regionales  generalmente empeora el pronóstico de la enfermedad al modificar el estadiaje y condiciona el tratamiento en general y el quirúrgico en particular. No pocas veces en el tratamiento estándar de muchos tipos de cánceres, especialmente en estadios iniciales, está indicada, además del control quirúrgico del tumor primario, la linfadenectomía regional completa. Y se sabe que dicho gesto quirúrgico no está exento de gran dificultad técnica y de los riesgos y complicaciones derivados de la misma cirugía ampliada: lesiones vasculares, viscerales o nerviosas, así como infecciones, linfedemas, seromas o linfoceles. Por lo tanto, la evitación de las linfadenectomías completas es una aspiración que disminuiría la agresión quirúrgica, mejoraría la eficiencia y se bonificaría claramente la calidad de vida de los pacientes.

Primariamente se usó la técnica de biopsia de ganglio centinela (BGC) en melanoma (1) y cáncer de mama (2,3), tumores en los que ha tenido un gran desarrollo habiéndose ya incorporado a las guías estándar de tratamiento quirúrgico. Pero ese procedimiento se está evaluando con mayor o menor desarrollo en otros tipos de enfermedades malignas. Son ejemplo de ello  el cáncer colorrectal, el cáncer gástrico, el cáncer de esófago, el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer de tiroides y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (4).

No están a la zaga algunos cánceres ginecológicos como el de vulva, el del cérvix uterino o el de endometrio. Revisemos en que momento estamos en el uso de la BGC para el manejo de estos cánceres ginecológicos.

Cáncer de vulva

Es este un cáncer poco frecuente significando sobre un 5% de todos los cánceres ginecológicos diagnosticados (5). El 30 % de los cánceres de vulva diagnosticados tendrán metástasis en los ganglios inguinales (5), siendo este hecho el principal factor pronóstico del mismo. La exploración clínica por palpación no es suficiente: el 16-24 % de los ganglios clínicamente normales serán metastásicos y el 24-41 % de los ganglios sospechados como infiltrados serán negativos histológicamente (6,7). Tampoco han demostrado consistencia diagnóstica ninguna técnica de imagen usada (6).

En una revisión sistemática de la literatura entre 1979 y 2004 se compararon la ultrasonigrafía con o sin punción aspiración con aguja fina, Tomografía axial computerizada, resonancia nuclear magnética, tomografía por emisión de positrones (PET) y BGC inguinal usando colorante azul y nanocoloides radiactivo de Tc 99 (6). La BGC fue superior a cualquier otra técnica de imagen para predecir el estatus ganglionar con una sensibilidad del 97% y un porcentaje de falsos negativos del 2,1 %.

Igual que las incisiones vulvares tienen una altísima morbilidad con más del 40 % de dehiscencias según algunas series, la linfadenectomía inguinal completa tiene también una alta morbilidad reflejada en la elevada frecuencia de linfoceles y lifedemas (25-35 %), infección (40-60 %) y dehiscencia de la herida (15-25 %) originados por su práctica (5).

La aspiración de mejorar estos resultados históricamente se ha reflejado en la progresiva disminución de la agresividad del tratamiento quirúrgico del cáncer de vulva pasando de las grandes incisiones propuestas por Way en 1960 (7) a las económicas incisiones separadas actuales propuestas por Hacker en 1981 (9), junto con las linfadenectomías inguinales  superficiales propuestas por DiSaia en 1979 (8) y no aprobadas como estándar por el GOG 74. Homesley en 1991 (10) propone las linfadenectomías ipsilaterales en determinados casos en la misma línea de evitación de complicaciones correspondientes.

Con ese objetivo general de disminuir la morbilidad sin comprometer la detección de los ganglios infiltrados o el índice de recurrencias se ha estado validando en diversas series de casos el uso de la BGC inguinal con resultados excelentes como alternativa a la linfadenectomía inguinal completa en el cancer de vulva estadio I/II (11,12,13). En 2010 se comienzan a hacer estudios aleatorizados para ver la aplicabilidad Clinica de la propuesta con buenos resultados.

Existen dos ensayos clínicos fase 3 que han intentado estudiar las consecuencias de la linfadenectomía y la técnica del ganglio centinela. Estos son el GROINSS V (13, 15) y el GOG 173 (16). En base a las conclusiones de los mismos y otros más hay consenso en que actualmente está validada la biopsia selectiva del ganglio centinela (BSGC) en el cancer escamoso de vulva, con una tasa de falsos negativos de entre el 2 y el 6%. Es por ello que en muchas guías de práctica clínica la BGC inguinal se ha incorporado ya al tratamiento quirúrgico estándar del cáncer de Vulva en estadios IB y II. Así está propuesto por la “ONCOGUÍA del cáncer de vulva” revisada recientemente por la SEGO en 2016. (17).

El equipo que use la técnica de la BGC debe ser multidisciplinario y debe constar de un ginecólogo oncólogo, un especialista en medicina nuclear y un patólogo familiarizado con el ultraestadiaje histológico de las biopsias ganglionares. La validación se conseguiría con 10 casos seguidos sin falsos negativos y con un mínimo de 5 a 10 casos de cáncer de Vulva por año  (14, 18).

Crane en 2011 (19) propone el uso de la detección mediante cámara de fluorescencia de colorante verde de indocianina inyectado inmediatamente antes de la cirugía con buenos resultados, evitando la necesidad de medicina nuclear y consiguiendo la inyección inmediatamente previo y no horas antes o el día previo a la cirugía. Como inconveniente estaría la dificultad de localización en pacientes muy obesas y de visión de los ganglios más profundos.

Actualmente está en marcha el estudio GROINSS-V-II que terminará en 2017 (20, 21) y dará luz sobre si es mejor hacer solo radioterapia en la ingle con un ganglio centinela positivo  con micrometástasis versus linfadenectomía completa más radioterapia. Hay optimismo en que la modalidad de evitar la linfadenectomía y dar solo radioterapia disminuirá la morbilidad sin comprometer las recurrencias ni la supervivencia.

Cáncer de cérvix uterino

El 83 % de los cánceres de cérvix se dan en países subdesarrollados. Por lo tanto es un cáncer ginecológico relativamente infrecuente en países desarrollados donde las políticas de prevención han funcionado durante años con el diagnóstico precoz y el tratamiento correspondiente de las lesiones preinvasoras y más actualmente con la vacunación preventiva de la infección de genotipos de alto riesgo del virus del papiloma humano. En España se diagnostican anualmente unos 2500 casos nuevos y provoca más de 800 muertes (22)

El tratamiento quirúrgico de los estadios precoces (hasta el IIA) incluye la linfadenectomía pues la afectación ganglionar vuelve a ser el factor pronóstico más importante. Tampoco en este caso la exéresis ganglionar está exenta de problemas tales como tiempo operatorio prolongado, incremento de pérdida de sangre, Formacion de linfoquistes (20%), linfedemas (10-15 %) y lesiones nerviosas o vasculares (23).

Solo el 15-20 % de las pacientes en estadio IB1 tendrán metástasis ganglionares, lo que supone que el 80-85% de las pacientes en esos estadios no necesitarían la linfadenectomía con la correspondiente evitación de los problemas asociados a la misma. Por ello se empezó a usar allá por 1999 la BGC en el cáncer de cérvix con una alta tasa de detección y bajo número de falsos negativos (24. 25).

Aproximadamente en 800 pacientes sometidas a la técnica de BGC  reportadas en la literatura  se consiguió una tasa de detección del 90% con una sensibilidad del 92 % y un valor predictivo negativo del 97 % (23, 24, 25).

El SENTICOL fue un gran estudio prospectivo de 139 pacientes en Francia que encontró que el 16.9% de las pacientes en estadios IA1 a IB1 tuvieron GC metastásicos. Se usó la técnica dual (colorante y radiotrazador) consiguiéndose una sensibilidad del 92% para la detección de ganglios metastásicos, con un Valor predicativo negativo del 98.2% y una tasa de falsos negativos del 8% si el drenaje era unilateral y del 2 % si era bilateral. Cuando se analizaron a las pacientes con ganglios detectados y extraídos bilateralmente la sensibilidad para nódulos metastásicos fue el 100%. Estos resultados son más altos que los obtenidos con otras técnicas como PET scan, MRI, o CT usados en pacientes con cáncer cervical. (26, 27).

En la oncoguía de la SEGO de cáncer de cervix de 2013 está reflejada la posibilidad de aplicación de la técnica del Ganglio Centinela dentro de protocolos de estudio (28), aunque hay autores que propugnan ya por el cambio en el estándar quirúrgico en favor de esta técnica (32, 33, 34).

Según investigaciones recientes parece que la incorporación del uso de la inyección del verde de indocianina y su detección con cámara de fluorescencia tiene ventajas con respecto a otros métodos en la BSGC en el cancer de cérvix. Esas ventajas se refieren no sólo a la facilidad metodológica de evitar la necesidad de medicina nuclear o de evitar la inyeccción horas antes o el día anterior a la cirugía sino que parece mejorar las tasas de detección de GC bilaterales y la sensibilidad de la técnica (29, 30, 31).

Cáncer de endometrio

El cáncer de endometrio es el tumor maligno del tracto genital femenino más frecuente en España y el segundo en mortalidad, tras el cáncer de ovario (22, 35). La incidencia es de 5,9 por cada 100.000 mujeres y la tasa de mortalidad es de 3,1 por 100.000, con una prevalencia a 5 años de 7,6 por 100.000 (36); por lo tanto habría aproximadamente 5500 nuevos casos anuales y 1300 muertes por la enfermedad en nuestro país.

Son ya casi 30 años de polémica en la literatura médica especializada, desde la publicación del GOG 33 en 1987 y 1991 (37,38) sobre la necesidad o no de realización de linfadenectomía en el tratamiento quirúrgico del cáncer de endometrio. En los años 2008 y 2009 con la publicación del estudio ASTEC (39) Y el de Panici y cols. (40), aún teniendo ambos evidentes errores metodológicos, se produjo un posicionamiento de muchos investigadores en negar la necesidad de la linfadenectomía (41). En cual quier caso existen dos hechos incontrovertibles Actualmente podría resumirse los posicionamientos al respecto de la necesidad o no de dicho acto quirúrgico en tres posturas:

  1. Los que no la realizan nunca, justificándose en que no ofrece beneficio en los tipos de bajo riesgo y en que de todas formas los carcinomas de endometrio de alto riesgo (tipos histológicos desfavorables, tamaño tumoral, alto grado o invasion profunda del miometrio) serán subsidiarios de recibir tratamiento adyuvante con radioterapia.
  2. Los que la propugnan hacerla sistemáticamente basándose en que los riesgos de la linfadenectomía no son tan elevados, en que podría ser terapéutica, en que la única posibilidad cierta y fiable de detección de los ganglios metastásicos es la quirúrgica y en que esa actitud seleccionaría más adecuadamente a aquellas pacientes candidatas a recibir terapia adyuvante, evitando administrarla en un altísimo porcentaje de casos de manera innecesaria, especialmente en campos extendidos a la región paraórtica.
  3. Los que la practican selectivamente en función de los factores de riesgo estudiados antes o durante la cirugía. Harían linfadenectomía solo si los factores de riesgo son de mal pronóstico (alto grado, tamaño tumoral, invasión profunda del endometrio, tipos histológicos desfavorables).

Esta última propuesta tiene el inconveniente de la necesidad de buscar pruebas diagnósticas seguras que clasifiquen correctamente a las pacientes: ¿existen dichas pruebas? Ninguna prueba de imagen ha resultado ser lo suficientemente fiable en la predicción de la infiltración ganglionar ni en la valoración de la profundidad endometrial. Además están la valoración correcta preoperatoria o intraoperatoria de los factores anatomopatológicos. Estos son el tipo histológico, grado histológico y profundidad de invasión del miometrio en el material de la biopsia endometrial previa o en el corte por congelación de la pieza de histerectomía. Es sabido que la correlación diagnóstica del análisis del material de legrado con la anatomía patológica definitiva es altamente imperfecta y que el corte por congelación también tiene problemas de fiabilidad. (49,50).

Sin embargo, Mariani y col. (42) En la Clínica Mayo propusieron evitar linfadenectomía en base al corte por congelación de la pieza de histerectomía  en aquellas pacientes que cumpliesen los siguientes requisitos:

a. Sin enfermedad extrauterina

b. Con tipo endometrioide grado 1 y 2, tamaño tumoral menor a 2 cms e invasión miometrial menor o igual al 50 %

c. Con tipo endometrioide SIN invasión miometrial independientemente del tamaño tumoral.

Estos autores consiguen con esta metodología disminuir la morbilidad en muchísimas pacientes de alto riesgo, en general muy obesas y una supervivencia del 100% a los cinco años.

Muchos autores no están de acuerdo con esta metodología como Frumowitz y cols (2004), Ben Schachar y cols (2005), Case y cols (2006), Fotiou y cols (2009), Wang y cols (2009) y Kumar y cols (2011). (43,44,45,46,47, 48,). El inconveniente de este enfoque está en la reproducibilidad del uso del corte por congelación en otras instituciones y la posible deficiente correlación del resultado anatomopatológico obtenido así con el definitivo. Además, actualmente se sabe que un factor relevante para el riesgo de diseminación ganglionar, y por tanto para la supervivencia de la paciente, es el compromiso microscópico de espacios linfovasculares (LVSI) y otros elementos obtenidos del analisis inmunohistoquímico. Habitualmente esto sólo es posible de determinar en forma confiable en biopsia definitiva, no así en biopsia por congelación.

Por todo lo expuesto se ha empezado a estudiar el uso de la BGC en la cirugía del cáncer de endometrio como modo menos agresivo de conocer la afectación ganglionar de manera directa y no solo por los factores de riesgo o pruebas de imagen. Pero a la hora de estudiar el GC en el cancer de endometrio nos encontramos con varias dificultades. Las vías de diseminación linfática del cuerpo uterino son dobles (a la region paraórtica por encima del istmo y a la pelvis por debajo del mismo) con la correspondiente dificultad en la predicción de localización del GC. Por tanto es difícil elegir el lugar de inyección del colorante o radiotrazador. Se han publicado múltiples sitios y métodos como el cuello uterino, intramiometrial a través de punción ecoguiada por vía vaginal, a nivel de la subserosa uterina y peritumoral a través de abordaje histeroscópico. Toda esta variabilidad ha originado tasas de detección muy distintas y variada según las series (57).

De todas las posibilidades se ha ido imponiendo la metodología uniforme de inyección en cuello uterino según la propuesta efectuada en 2008 muy reproducible del Memorial Sloan Kettering Cancer Cancer (MSKCC) de Nueva York, acogida en 2012 por la influyente National Cancer Comprehensive Network (52, 53). Es por ello que las experiencias en el uso del la BGC en el cancer de endometrio se han multiplicado con resultados aceptables. Aún siendo así, la propuesta del MSKCC solo utilizó colorante azul en su metodología.

Una experiencia fundamental es la francesa del estudio multicéntrico SentiEndo en cáncer de endometrio precoz. En 2011 se publicó por primera vez (54) y posteriormente mostró sus resultados más recientes en enero de 2015 (55). El protocolo usó el doble marcaje con radiotrazador y colorante azul y siguió una metodología estricta en cuanto al lugar y modo de inyección (similar al del MSKCC) así como en cuanto al procesamiento histológico e inmunohistoquímico de los GC (56). Esto mejoró bastante la sensibilidad de la BGC. De las 111 pacientes con uno o más ganglios centinela identificados, 16 (14,4 %) fueron positivas para GC. Y de esas 12, 9 (56,5%) lo fueron exclusivamente gracias a la inmunohistoquímica. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia libre de recurrencia entre las pacientes con metástasis en el ganglio centinela y en aquellas sin metástasis (p=0,5).

Al igual que en cáncer de vulva y cérvix, mas recientemente se ha usado el verde de indocianina que requiere una cámara de inmunofluorescencia como colorante para evitar el concurso de Medicina nuclear con resultados muy prometedores (57, 58).

En la oncoguía de cáncer de endometrio de la SEGO  2016 (59) refleja la posibilidad de uso de la técnica de BGC en protocolos de estudio, expresando la metodología a seguir para la práctica de la misma.

Podemos concluir que aplicando la BGC en más del 85 % de las pacientes podría evitarse la linfadenectomía completa al convertirla en inútil, con el consiguiente ahorro de tiempo, disminución de la complejidad quirúrgica y por tanto de posibles complicaciones asociadas, mejorando consiguientemente la calidad de vida de las pacientes. Además se modificaría la cantidad y modalidad de terapia adyuvante necesaria tanto de quimioterapia como de radioterapia. Todo lo expuesto podría tener gran impacto en la morbilidad, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global. Queda por dilucidar el valor pronóstico de las micrometástasis y de la presencia de células tumorales aisladas en el GC.

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